גודל טקסט:
שינוי צבעי האתר:
מקשי קיצור
S - עבור לתוכן העמוד
1 - עמוד הבית
4 - חיפוש
הצהרת נגישות
הצטרף-לתורמים תרום-לנו
עמותת לראות

טיפולים חדשים בסיבוכי סוכרת ברשתית

עדכון על הטיפולים החדשים בסיבוכי סוכרת ברשתית

 

ד"ר אהוד רכטמן, יחידת רשתית, מחלקת עיניים, בי"ח שיבא, תל-השומר

 

 

בישראל כיום, הסיבה המרכזית לפגיעה בראיה בחולי  סוכרת הינה בצקת מקולרית סוכרתית

Diabetic Macular Edema), (DME.  הסיבה הפחות שכיחה לפגיעה בלתי הפיכה בראיה הינה רטינופטיה סוכרתית שגשוגית (PDR, Proliferative Diabetic Retinopathy).

סקירה זו מסכמת את השינויים המשמעותיים בטיפול ב DME  בעשור האחרון והעתידים לשנות את דרך הטיפול ב PDR.

 

השינויים בדרכי הטיפול ב DME:

 

לייזר: החל מ 1985 ועד 2007, הטיפול המוכח והמקובל בבצקת במקולה הכולל את מרכז המקולה  או הסמוך לו היה לייזר למקולה (בשם Focal/Grid). טיפול זה הצליח להפחית את הבצקת (עיבוי) המקולה ולהפחית ב 50% את הפגיעה בראיה.  כיום, טיפול לייזר זה נעשה בד"כ  ב DME  כשהבצקת אינה מערבת את מרכז המקולה.

 

הזרקות תוך עיניות של   Anti VEGF: החל משנת  2007 אנו עדים למהפכה בדרך הטיפול הראשונית ב DME  המערב את מרכז המקולה, הודות לפיתוח תרופות הנקראות "נוגדי Vascular Endothelial Growth Factor"  (Anti VEGF). ה VEGF  הינו חלבון המופרש מתאים בגוף ומעודד היווצרות כלי דם חדשים. ה VEGF חיוני להתפתחות העובר ולתפקוד תקין של הגוף לאורך החיים, אולם גם משתתף בתהליכים פתולוגים שונים בגוף. ברטינופטיה סוכרתית, אשר מתבטאת באיסכמיה והיפוקסיה ברשתית, ישנה עליה ברמת ה VEGF  בעין והוא גורם מרכזי להתפתחות נזקי הסוכרת ברשתית.  נזקים אלו כוללים דלף מנימי דם והתפתחות כלי דם פתולוגים ברשתית.  ה Anti VEGF מתנגדים לפעולות אלו ובמקרה של בצקת במקולה עשויים לגרום להפסקת הדלף, להפחתה בעובי המקולה ולשיפור בראיה.  בעולם, נמצאות כיום בשימוש קליני 3 תרופות כאילו: שתיים הרשומות לשימוש עיני- לוסנטיס (Lucentis, ranibizumab, החל מ 2006) ו- אייליה ( Eylea, aflibercept, החל מ 2012) והשלישית, בשם אבסטין (Avastin, bevacizumab , החל מ 2005) הרשומה לסרטן המעי ובה נעשה שימוש עיני מחוץ להתוויה הרשומה.    בכל 3 התרופות  נעשה כיום שימוש קליני נרחב במחלות רשתית שונות  ובעיקר ב Macular Degeneration  ו Diabetic Retinopathy.  כל 3 התרופות ניתנות כיום רק בצורת מתן של הזרקות לחלל זגוגית העין, בתדירות התחלתית של פעם בחודש  ועם הפחתה הדרגתית בתדירות בהתאם לתגובה. יש לציין כי מחיר האבסטין לטיפול עיני קטן בעשרות מונים ממחיר הלוסנטיס והאייליה (ב 2015, בארה"ב, לכל הזרקה: $50 לאבסטין,  $1200 ללוסנטיס ו 1950$ לאייליה) . לכן, בישראל, השימוש באבסטין  הינו הרב ביותר מבין 3 התרופות הללו. ואילו לוסנטיס ואייליה מהוות בד"כ רק קו טיפול שני ושלישי. 

 

מחקרי ה DRCR.net: ההבדלים העצומים בעלות הטיפול שלא בהתוויה (אבסטין) לאלו בהתוויה (לוסנטיס ואייליה) הובילו את רשות הבריאות האמריקאית לתמוך במחקרים השוואתיים בין תרופות וטיפולים שונים לרטינופטיה סוכרתית. במחקרים אלו מעורבים  מעל 200 מרכזים אקדמיים ופרטיים  במסגרת קבוצת מחקר בשם  Diabetic Retinopathy Clinical Research Network  (DRCR.net).

בשנים האחרונות סיפק ה DRCR.net תשובות מבוססות לדילמות טיפוליות ברטינופטיה סוכרתית ואיפשר טיפול יעיל וחסכוני יותר לרשויות הבריאות בעולם. תוצאות המחקר המשמעותי הראשון של ה DRCR.net עם  Anti VEGF  נקרא "פרוטוקול I  " וממצאי שנת הטיפול הראשונה פורסמו ב 2010 ואלו התוצאות של 5 שנות טיפול בשנת 2015. "פרוטוקול "I מצא כי הזרקות לוסנטיס ל DME (+לייזר רק במידת הצורך) שיפרו את הראיה באופן משמעותי לעומת טיפול לייזר מקולרי בלבד. כמו כן, מחצית מהמטופלים בלוסנטיס לא נזקקו כלל ללייזר ב 5 שנות הטיפול. לאורך 5 שנות הטיפול, פחת מספר זריקות הלוסנטיס הנדרש (8-9 בשנה הראשונה, 3-4 בשניה, 1-2 בשלישית, אחת ברביעית ואפס בחמישית). ממצאים אלו הובילו למהפכה בטיפול ב DME  וגרמו לעליה ניכרת בעלות הטיפול בסיבוך זה.   מסיבות כלכליות, בישראל, הממצאים הובילו לעליה ניכרת בכמות הזרקות האבסטין ב DME ולהפחתה בכמות טיפולי הלייזר במקולה, אולם עד לאחרונה לא היה ברור עד כמה הממצאים עם לוסנטיס תקפים גם לאבסטין.

במרץ 2015  התפרסמו באחד מעיתוני הרפואה החשובים בעולם (New England Jornal of Medicine) תוצאות השנה הראשונה של מחקר ה DRCR.net בשם "פרוטוקול T ". מחקר זה השוואה בין 3 תרופות ה Anti VEGF, אבסטין לוסנטיס ואייליה, לטיפול ב DME.

במחקר השתתפו 660 חולים מ 89 מרכזים.  כעבור שנת טיפול אחת, חדות הראיה הממוצעת השתפרה ב 13.3 אותיות עם אייליה, ב 9.7 אותיות עם אבסטין ועם 11.2 אותיות עם לוסנטיס (שיפור של 15 אותיות בראיה  מכפיל את חדות הראיה , לדוגמא מ 6/24  ל 6/12 או מ 6/60    ל 6/30). תוצאות אלו טובות בהרבה מלייזר  מקולרי כוון שהוא בממוצע לא משפר כמעט את חדות הראיה. כאשר חילקו את הקבוצות ל 2, עפ"י  חדות הראיה ההתחלתית, נמצא כי בשנה הראשונה לא היה הבדל בין התרופות בחדות ראיה התחלתית טובה ( 6/9 עד 6/12) ואילו בחדות ראיה התחלתית גרועה מכך (6/15 עד (~6/96, השפעת האייליה היתה טובה יותר מאשר אבסטין ולוסנטיס.  בטיחות הטיפול בכל 3 התרופות  היה דומה וטובה.

ביוני 2016 התפרסמו תוצאות מחקר "פרוטוקול T" אחרי שנתיים. מספר ההזרקות (המספר החציוני, Median) במהלך השנתיים הראשונות היה 15 עבור אייליה, 16 עבור אבסטין ו 15 עבור לוסנטיס. מספר ההזרקות במהלך השנה השניה היה בערך מחצית מבשנה הראשונה (5, 6 ו 6 הזרקות במהלך השנה השניה, עבור אייליה, אבסטין ולוסנטיס, בהתאמה). סה"כ, בשנתיים הראשונות, היה צורך להוסיף טיפול לייזר מקולרי (Focal/Grid) ל DME  ב 41%  ממטופלי אייליה, 64% ממטופלי אבסטין ו 52% ממטופלי לוסנטיס (סטטיסטית, אייליה פחות מלוסנטיס ואבסטין, לוסנטיס פחות מאבסטין). כעבור שנתיים, חדות הראיה הממוצעת השתפרה ב 12.8, 10, ו 12.3 אותיות  לעומת המצב ההתחלתי, עבור אייליה, אבסטין ולוסנטיס, בהתאמה. כעבור שנתיים, לא נמצא הבדל בשיפור בחדות הראיה בין התרופות בעיניים עם חדות ראיה התחלתית טובה ( 6/9 עד 6/12) ואילו בעיניים עם חדות ראיה התחלתית גרועה מכך (6/15 עד (~6/96, השפעת האייליה היתה דומה לשל לוסנטיס וטובה מעט משל אבסטין (שיפור של 18.1 אותיות  עם אייליה, 13.3 אותיות עם אבסטין ו 16.1 אותיות עם לוסנטיס).  

 

הזרקות עיניות של סטרואידים ל DME: החל משנת 2001 פורסמו מחקרים על שימוש שלא בהתוויה בהזרקות תוך עיניות של סטרואיד בשם קנלוג (acetonide  Kenalog, triamcinolone) ב DME,  תחילה במינון של 40 מ"ג ובהמשך במינון של 4 מ"ג. מחקרים אלו דווחו על שיפור משמעותי בראיה ובבצקת ב DME  שלא הגיב כראוי לטיפול בלייזר, אולם עם תופעות לוואי שכיחות של עליית לחץ תוך עיני (הגורם המשמעותי להתפתחות גלאוקומה עם נזק לשדה הראיה) וגרימת עכירות בעדשה (ירוד, Cataract). כמו כן, הקנלוג הכיל חומר משמר אשר גרם ב- 1% מההזרקות לדלקת תוך עינית משמעותית (דמוי זיהום סטרילי). הופעת ה Anti VEGF, תרופות אשר לא גורמות לעליית לחץ עיני משמעותי ולא גורמות לקטרקט, הפחיתו מאד את השימוש בקנלוג והוא נותר לשימוש במקרי DME קשים שלא הגיבו כראוי ללייזר ולהזרקות Anti VEGF. לאחר שפותח סטרואיד דומה לקנלוג, אך ללא חומר משמר, ביצע ה DRCR.net מחקר השוואתי בינו ללייזר מקולרי. תוצאות מחקר זה, הנקרא " "Protocol B, פורסמו ב 2008. במחקר זה נמצא  כי הזרקות עיניות של  triamcinolone(במינון 1 ו 4 מ"ג) פחות !!! יעילות מלייזר מקולרי ב DME (כעבור 4  חודשים היה יתרון לסטרואיד לעומת הלייזר אולם כעבור שנתיים, חדות הראיה פחתה ב2-4 אותיות עם הסטרואיד לעומת שיפור של 2 אותיות  עם הלייזר). תופעות הלוואי העיקריות עם הסטרואיד היו גרימת קטרקט ועליית לחץ עיני. לאחר מחקר זה יצא לשוק סטרואיד דומה ללא חומר משמר בשם Triesenceהמאושר להזרקה עינית ובו נעשה כיום שימוש במקרים של DME קשה שלא הגיב ל Anti VEGF. ה Triesence  משפיע לתקופה של 3 חודשים והינו בטוח הרבה יותר בעיניים לאחר ניתוח קטרקט וללא גלאוקומה. משך המינון המקובל שלו כיום הינו 2מ"ג  ב 0.05 מ"ל (זהה לנפח ההזרקה של Anti VEGF).

עקב תופעות הלוואי של הקנלוג, פיתחה חברת Allergan שתל המתפרק עצמונית בשם  Ozurdex. השתל, שצורתו כגליל זעיר, מכיל בתוכו סטרואיד חזק בשם  dexamethasone  (חזק פי 5  מtriamcinolone- )  ומאפשר שחרור מושהה של התרופה לאחר הזרקתו לחלל הזגוגית. משך השפעת ה Ozurdex  (4-5 חודשים) ארוך יותר משל ה Triesence  (כ 3 חודשים) אך מחירו גבוה בהרבה ודומה לשל לוסנטיס ואייליה, בעוד שמחיר ה Triesence  דומה לשל אבסטין.  בשנת 2014 אישרה רשות הבריאות האמריקאית ( ה FDA) את השימוש ב Ozurdex  (במינון 0.7 מ"ג)  במקרי DME  בעיניים שעברו ניתוח קטרקט ובעיניים העומדות לעבור ניתוח קטרקט בזמן הקרוב. זאת עקב תופעת הלוואי המשמעותית שלו של גרימת קטרקט, בדומה ל Triesence. תופעת לוואי נוספת של סטרואידים תוך עיניים הינה עליית לחץ עיני ולכן אין להשתמש בהן בעיניים עם גלאוקומה. ביוני 2016 התפרסמו תוצאות מחקר גדול ומבוקר שכלל 1048 חולים עם מעקב של 3 שנים, אשר בדק את השפעת הזרקות ה Ozurdex על עלית הלחץ התוך עיני.   מחקר זה מצא שעליית לחץ עיני משמעותית (מעל 10 מ"מ כספית) הופיעה ב 27.7%  מהמטופלים ב Ozurdex במינון 0.7 מ"ג (המינון שבשימוש קליני כיום) לעומת 3.7% בקבוצת הבקורת. כמו כן,  41.5% ממטופלי ה Ozurdex 0.7mg טופלו בטיפות להורדת לחץ עיני לעומת 9.1% בקבוצת הבקורת  אך רק 0.3% ממטופלי ה Ozurdex נזקקו גם לניתוח גלאוקומה (לצורך הפחתת הלחץ העיני).   במחקר השוואתי רב מרכזי מבוקר  שפורסם בדצמבר 2014, הושוותה השפעת ה Ozurdex לאבסטין ב 88 עיניים  עם DME  המערב את מרכז המקולה.  ב 40% מהעיניים שטופלו באבסטין לעומת 41% מאלו שטופלו ב Ozurdex השתפרה כעבור שנה חדות הראיה  ב 10 אותיות  או יותר.  לעומת זאת, 0% מהחולים שטופלו באבסטין לעומת 11% מאלו שקבוצת ה Ozurdex איבדו  10 אותיות או יותר בשנה הראשונה. סה"כ ה Ozurdex הצליח לשפר את חדות הראיה בדומה לאבסטין, עם פחות הזרקות ועם שיפור אנטומי טוב יותר בספיגת הבצקת, אולם כעשירית מהמטופלים איבדו ממנו ראיה משמעותית,  בעיקר עקב קטרקט.  על כן, בחירת המטופלים המתאימים ל Ozurdex (לאחר ניתוח קטרקט וללא גלאוקומה או נטייה לעליית לחץ עיני בעקבות סטרואידים) עשויה לשפר את איכות הראיה עם בטיחות טובה ועם הפחתה בכמות ההזרקות העיניות.

 

לסיכום, בעשור האחרון חל שיפור ניכר ביכולת  הרופאים לשמור ולשפר את הראיה בחולי DME, אולם בעלות כספית גבוהה משמעותית.  חברות התרופות ממשיכות לחקור במרץ תרופות נוספות על מנת למצוא מזור לסיבוך קשה זה.

 

האם הזרקות Anti VEGF יחליפו או יפחיתו את טיפול הלייזר ב PDR?

 

מאז ראשית שנות השמונים ועד היום, הטיפול המוכח היחיד למצב של PDR הינו טיפול לייזר בשם   Pan Retinal Photocogulation (PRP) בו מבוצעות צריבות לייזר רבות בהיקף הרשתית (מחוץ לאזור המקולה, בשונה מהטיפול במקולה במקרה של DME). ה PRP  מפחית ב 50% את הסיכון לאיבוד חדות הראיה אך כרוך בפגיעה מסויימת בשדה הראיה ובראיית הלילה. ה DRCR.net חוקר כיום האם ניתן לטפל ב PDR עם הזרקות Anti VEGF במקום לייזר PRP ולצורך כך עורך מחקר בשם "פרוטוקול S" בו מושווה השפעת הזרקות לוסנטיס ללייזר PRP. בנובמבר 2015 התפרסמו תוצאות של שתי שנות הטיפול הראשונות של "פרוטוקול S" והוא עתיד להימשך כ 5 שנים על מנת לבחון את ההשפעה ארוכת הטווח של טיפול זה. במחקר מטופלות 394 עיניים, מחציתן עם הזרקות לוסנטיס ומחציתן עם לייזר PRP. הזרקות הלוסנטיס ניתנות מדי חודש עד לשיפור בממצאי ה PDR  ואח"כ על פי הצורך.  כמו כן, במידה וקיים או מתפתח DME  בעיניים אלו, הוא מטופל, ב 2 הקבוצות, בהזרקות לוסנטיס.  בשנתיים הראשונות נזקקו העיניים בקבוצת הלוסנטיס ל 10 הזרקות לוסנטיס (חציון, median) בעיניים ללא DME  בתחילת הטיפול ול 14 הזרקות בעיניים בהן היה  DME לפני תחילת הטיפול. בקבוצת הלייזר PRP, כ 53% מהעיניים נזקקו גם להזרקות לוסנטיס עקב DME.  כעבור שנתיים של טיפול, חדות הראיה הממוצעת בקבוצת הלוסנטיס היתה טובה יותר מקבוצת ה PRP  ב 2.2 אותיות בממוצע (עם משמעות סטטיסטית). בנוסף, העיניים בקבוצת הלוסנטיס סבלו פחות מה PRP מפגיעה ברגישות לאור בשדה הראיה, פיתחו משמעותית פחות DME  ונזקקו לפחות ניתוחי הוצאת תוכן זגוגית העין (Vitrectomy,  בד"כ במצבי דימום ממושך בזגוגית משני לדימום מכלי דם חדשים פתולוגים).  יש לציין כי תופעות הלוואי הסיסטמיות (החוץ עיניות)  היו דומות בין הקבוצות.  התוצאות של "פרוטוקול S" מראות כי, בשנתיים הראשונות,  הטיפול בלוסנטיס ב PDR  הינו בטוח ויעיל כתחליף ללייזר PRP. במידה ותוצאות אלו יתקבלו גם כעבור 5 שנות מחקר, הן עשויות להביא לשינוי משמעותי בדרך הטיפול ב PDR.  

 

 

 

2 שקופיות נלוות:

אפשרות 1 (נראת לי עדיפה):

גרף תוצאות שנתיים של מחקר פרוטוקול T

גרף תוצאות שנתיים של מחקר S

 

אפשרות 2:

כותרות לשקופיות

שקופית צבע: חולה סוכרת מבוגרים  עם רטינופטיה סוכרתית לא שגשוגית עם בצקת משמעותית במקולה אשר גרמה לירידה ניכרת בראיה (6/90 בעין הטובה). ניתן לראות דימומים פזורים ומשקעים צהובים במרכז הרשתית (משקעי חלבונים ששקעו ברשתית ופגעו בראיה)

 

שקופית OCT : צילום OCT  של אותה העין שבצילום הצבע בו ניתן לראות מוקדים בהירים במרכז הרשתית (חלבונים ששקעו) וכן אזורי בצקת במקולה. (צילום OCT  מאפשר צילומי עומק של שכבות המקולה, בטוח לחלוטין לשימוש וחיוני להדמיית פתולוגיות במקולה).